Vào thời Xuân Thu, trên địa giới của Quý Châu tồn tại nước cổ Tang Kha (牂柯), có sự tiếp xúc với Trung Nguyên. Đến thời Chiến Quốc, Quý Châu thuộc Kiềm Trung quận của nước Sở, địa vực bao quát khu vực Đồng Nhân và một phần của Kiềm Đông Nam hiện nay. Sau khi Tần Thủy Hoàng thống nhất Trung Quốc, phân thuộc sự quản hạt của Ba quận, Thục quận, Kiềm Trung quận và Tượng quận. Đầu thời Tây Hán, Quý Châu thuộc Kiền Vi quận và Tang Ca quận của Ích châu. Kiền Vi quận quản hạt các khu vực nay là bắc bộ Quý Châu, nam bộ Tứ Xuyên, nam bộ Trùng Khánh; Tang Ca quận quản hạt các khu vực nay là nam bộ Tứ Xuyên và các khu vực ngoại vi. Thời giữa và cuối Tây Hán, đại bộ phận khu vực bắc bộ Quý Châu nhập vào khu vực quản hạt của Tang Ca quận, khi đó Tang Ca quận có 14 huyện. Cũng trong thời Nhà Hán, trên địa bàn Quý Châu có khả năng là nơi tồn tại một liên minh bộ lạc gọi là nước Dạ Lang (夜郎), tồn tại trong khoảng 200 năm từ thế kỷ III TCN cho đến thế kỷ I CN. Thời Tam Quốc, Quý Châu thuộc Tang Ca quận của Thục Hán, quận trị là Thả Lan (nay ở tây bắc Khải Lý). Tang Ca quận thời Thục Hán có bảy quận là: Thả Lan, Vô Liễm, Quảng Đàm, Tế, Bình Ấp, Dạ Lang, Đàm Chỉ.

Thời Nhà Đường, tại Kiềm Châu đã thiết lập nên Kiềm Trung đạo, đặt Kiềm Châu quận, thiết lập Kiềm Châu đô đốc phủ. Thời Đường, tại Quý Châu xuất hiện các chính quyền thổ ti địa phương có ảnh hưởng sâu rộng về sau này. Trong các thế kỷ VIII và IX thời Đường, các binh sĩ người Hán đã đến Quý Châu và kết hôn với phụ nữ bản địa, hậu duệ của họ tương phản với những người Hán đã thuộc địa hóa Quý Châu trong thời gian về sau này. Họ vẫn nói một phương ngữ cổ xưa.[5] Nhiều người nhập cư đến Quý Châu cũng là hậu duệ của các binh sĩ người Hán đồn trú với các phụ nữ không thuộc sắc tộc Hán.[6]

Danh xưng "Quý Châu" bắt nguồn từ thời Nhà Tống. Năm 974, thủ lĩnh Phổ Quý khống chế Củ Châu đã quy thuận triều đình Bắc Tống. Triều đình Bắc Tống đã ban một sắc thư có đoạn: "duy nhĩ Quý Châu, viễn tại yếu hoang" (惟爾貴州，遠在要荒), đó là lần cái tên "Quý Châu" được ghi lại sớm nhất trong các thư tịch. Năm Vĩnh Lạc thứ 17 thời Nhà Minh (1413), triều đình thiết lập Quý Châu bố chánh sử ty, chính thức thiết lập hệ thống tổ chức cấp tỉnh, tên tỉnh là Quý Châu. Triều đình phế Tư Châu tuyên ủy ty và Tư Nam tuyên ủy ty, giữ lại Tủy Đông thổ ty và Thủy Tây thổ ty, cùng thuộc quyền quản hạt của Quý Châu bố chính sử ty. Năm Ung Chính thứ 5 thời Nhà Thanh (1727), Quý Châu tiếp nhận quyền quản hạt các khu vực Tuân Nghĩa phủ của Tứ Xuyên; Lệ Ba cùng các khu vực ở phía bắc sông Hồng Thủy và sông Nam Bàn thuộc Quảng Tây; Bình Khê và Thiên Trụ của Hồ Quảng.

Từ thời Nhà Minh, đã có các đợt nhập cư lớn của người Hán từ Tứ Xuyên, Hồ Nam và các khu vực xung quanh đến Quý Châu. Người Miêu đã từng tiến hành một vài cuộc nổi dậy chống lại triều đình. Dưới thời Nhà Thanh, các binh sĩ người Hán đã đến khu vực Đài Giang, kết hôn với phụ nữ tộc Miêu, và những đứa trẻ ra đời được nuôi dạy như người Miêu.[7][8] Nhiều cuộc khởi nghĩa của người Miêu cũng xảy ra vào thời Nhà Thanh như cuộc nổi loạn vào năm 1735, cuộc khởi nghĩa vào năm 1795-1806[9] và lâu nhất là cuộc nổi dậy vào năm 1854–1873.